Como o Ozempic mantém a perda de peso? Cientistas encontram nova pista

Uma pesquisa da Universidade Yale identificou um mecanismo cerebral associado à manutenção da perda de gordura durante o uso de medicamentos à base de GLP-1, classe que inclui o Ozempic. O estudo aponta que neurônios ligados à sensação de fome podem exercer uma função diferente daquela atribuída tradicionalmente a essas células durante o tratamento com esses fármacos.

Por décadas, medicamentos usados contra a obesidade estiveram associados a reduções limitadas do peso corporal. O cenário mudou com terapias baseadas em GLP-1, que podem proporcionar perda sustentada de 10% a 15% do peso ou mais. Apesar dos resultados observados com esses tratamentos, os mecanismos envolvidos na atuação dos medicamentos no cérebro ainda são objeto de investigação.

A nova pesquisa analisou os neurônios AgRP, células que expressam o peptídeo relacionado ao gene agouti e estão associadas ao estímulo da fome. Até então, uma das interpretações era que esses neurônios atuavam principalmente como uma resposta do organismo contra a perda de peso. Os experimentos indicaram que, durante o tratamento com medicamentos GLP-1, como o Ozempic, os neurônios AgRP também participam do processo relacionado à manutenção da perda de gordura.

"Isso muda completamente a nossa compreensão do mecanismo de ação desses medicamentos e oferece novos *insights* sobre a biologia subjacente aos seus efeitos a longo prazo, abrindo caminho para o desenvolvimento de fármacos mais eficientes", afirmou Mateus d'Ávila, doutorando em neurociência no laboratório de Tamas Horvath, no Departamento de Medicina Comparada da Faculdade de Medicina de Yale (YSM), e primeiro autor do estudo.

O trabalho foi publicado na Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), revista científica da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos.

Como a semaglutida atua no controle do peso

A semaglutida, princípio ativo do Ozempic e integrante da classe de medicamentos GLP-1, tornou-se uma das opções farmacológicas utilizadas no tratamento da obesidade. Uma das questões investigadas pelos cientistas é por que seus efeitos sobre a perda de peso conseguem se manter ao longo do tratamento.

Medicamentos de gerações anteriores também conseguem diminuir o apetite em níveis próximos aos observados com a semaglutida, mas não apresentam o mesmo grau de perda sustentada de peso. A diferença levou os pesquisadores de Yale a investigar se a ação da semaglutida envolveria outros mecanismos além da redução do consumo de alimentos.

Uma das hipóteses discutidas sobre o funcionamento dos medicamentos GLP-1 apontava que a perda de peso ocorreria por meio da redução da atividade dos neurônios que estimulam a fome. O papel dos neurônios AgRP durante tratamentos prolongados com GLP-1, porém, ainda não havia sido testado diretamente in vivo, expressão usada para experimentos realizados em organismos vivos.

Para examinar essa relação, a equipe utilizou um modelo com camundongos e acompanhou peso corporal, ingestão de alimentos, metabolismo e gasto energético durante a administração de semaglutida. Os cientistas também recorreram a técnicas genéticas para remover ou silenciar seletivamente os neurônios AgRP.

O procedimento permitiu testar se essas células eram necessárias para a manutenção dos efeitos da semaglutida. Nos camundongos geneticamente modificados que não possuíam neurônios AgRP, os medicamentos à base de GLP-1 deixaram de sustentar a perda de peso.

Os pesquisadores também recorreram à microscopia eletrônica, biologia molecular e eletrofisiologia, área que analisa propriedades elétricas de células e tecidos. Os experimentos mostraram que os neurônios AgRP não foram suprimidos pela semaglutida. Em vez disso, apresentaram aumento de atividade.

Neurônios associados à fome também participam da perda de gordura

Os resultados apontam que a resposta cerebral ao tratamento com GLP-1 envolve mais de uma função dos circuitos relacionados à fome. Quando o medicamento provoca um déficit calórico, situação em que o organismo consome mais energia do que recebe pela alimentação, o cérebro responde com maior atividade dos neurônios AgRP.

Segundo o estudo, essas células também participam da coordenação da perda de gordura. Dessa forma, neurônios tradicionalmente associados à resposta do organismo contra a redução de peso também integram o mecanismo relacionado à manutenção dessa perda durante o tratamento com GLP-1.

Os testes foram conduzidos em camundongos. Por isso, novos estudos serão necessários para determinar se o mesmo processo ocorre no cérebro humano. A identificação desse circuito oferece um mecanismo biológico a ser investigado no desenvolvimento de outros tratamentos para obesidade.

"Ao identificar um mecanismo neural até então desconhecido envolvido na manutenção da perda de peso, nosso trabalho oferece novos insights biológicos que podem, futuramente, ajudar pesquisadores a desenvolver terapias ainda mais eficazes ou com menos efeitos colaterais", afirmou d'Ávila.

Também participaram do estudo Roberto Collado-Pérez, pesquisador de pós-doutorado; Zhong-Wu Liu, professor assistente adjunto; Joseph Schlessinger, professor de Farmacologia e titular da cátedra William H. Prusoff; e Tamas Horvath, professor de Medicina Comparada e titular da cátedra Jean and David W. Wallace, todos vinculados à Faculdade de Medicina de Yale.