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Tesoura molecular viral é próximo alvo de drogas para combate da Covid-19

Coronavírus usa cortador enzimático para produção de vírus e para desativar proteínas imunes essenciais, dizem cientistas americanos e poloneses

Cientistas americanos e poloneses acreditam que o design de drogas pode servir ao combate da Covid-19, ao bloquear a ação de uma espéce de "tesoura" molecular que o vírus usa para a produção de vírus e para desativar proteínas humanas cruciais para o sistema imunológico resposta. Essas conclusões foram publicadas na sexta-feira, 16, na revista Science Advances.

Os pesquisadores são do Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em San Antonio (UT Health San Antonio) e da Universidade de Ciência e Tecnologia de Wroclaw. Informações colhidas pela equipe americana ajudaram os químicos poloneses a desenvolver duas moléculas que inibem o cortador, uma enzima chamada SARS-CoV-2-PLpro.

SARS-CoV-2-PLpro promove a infecção por detecção e processamento de proteínas virais e humanas, disse um dos autores do estudo, o pesquisador sênior Shaun K. Olsen, PhD, professor associado de bioquímica e biologia estrutural na Joe R. e Teresa Lozano Long School of Medicine em UT Saúde San Antonio.

"Essa enzima executa um golpe duplo", disse Olsen. "Ele estimula a liberação de proteínas que são essenciais para o vírus se replicar e também inibe moléculas chamadas citocinas e quimiocinas que sinalizam ao sistema imunológico para atacar a infecção", disse Olsen.

O SARS-CoV-2-PLpro corta as proteínas humanas ubiquitina e ISG15, que ajudam a manter a integridade da proteína. "A enzima atua como uma tesoura molecular", disse Olsen. "Ele separa a ubiquitina e o ISG15 de outras proteínas, o que reverte seus efeitos normais."

A equipe de Olsen resolveu as estruturas tridimensionais do SARS-CoV-2-PLpro e as duas moléculas inibidoras, chamadas de VIR250 e VIR251.

"Nosso colaborador, o químico Marcin Drag, e sua equipe desenvolveram os inibidores, que são muito eficientes no bloqueio da atividade do SARS-CoV-2-PLpro, mas não reconhecem outras enzimas semelhantes em células humanas", disse Olsen. "Este é um ponto crítico: o inibidor é específico para esta enzima viral e não apresenta reação cruzada com enzimas humanas com função semelhante."

A equipe americana também comparou o SARS-CoV-2-PLpro com enzimas semelhantes de coronavírus das últimas décadas, o SARS-CoV-1 e o MERS. Eles aprenderam que o SARS-CoV-2-PLpro processa a ubiquitina e o ISG15 de maneira muito diferente do que sua contraparte do SARS-1.

“Uma das questões-chave é se isso explica algumas das diferenças que vemos em como esses vírus afetam os humanos, se é que afetam”, disse Olsen.

Ao compreender as semelhanças e diferenças dessas enzimas em vários coronavírus, pode ser possível desenvolver inibidores que sejam eficazes contra vários vírus, e esses inibidores podem ser modificados quando outras variantes do coronavírus surgirem no futuro, disse ele.

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