Um gene já conhecido por seu papel no desenvolvimento do coração desempenha uma função ainda mais importante do que se imaginava. Pesquisadores descobriram que o TBX5, associado às cardiopatias congênitas, também atua como um organizador da estrutura tridimensional do DNA nas células cardíacas. Quando apenas uma de suas duas cópias deixa de funcionar, essa arquitetura pode se desorganizar, comprometendo a ativação de genes essenciais para a formação do coração.

Os resultados, publicados na revista Science, ajudam a explicar por que a perda de apenas uma cópia funcional do TBX5 pode causar defeitos cardíacos congênitos, mesmo quando a outra permanece ativa.

Como um único gene organiza o DNA do coração

As cardiopatias congênitas são as malformações congênitas mais frequentes e afetam cerca de um em cada 100 recém-nascidos. Em parte dos pacientes, elas estão associadas a alterações no TBX5, um gene fundamental para o desenvolvimento cardíaco.

Até agora, os cientistas sabiam que ele regulava a atividade de diversos genes envolvidos na formação do coração. O novo estudo mostrou que sua função vai além: o TBX5 também ajuda a organizar fisicamente o genoma dentro das células.

Embora seja frequentemente representado como uma sequência linear, o DNA se dobra de forma altamente organizada no núcleo celular. Esse arranjo aproxima genes e regiões reguladoras, permitindo que eles sejam ativados no momento adequado durante o desenvolvimento embrionário. Segundo os pesquisadores, o TBX5 é uma das proteínas responsáveis por manter essa organização.

O que acontece quando uma cópia do TBX5 é perdida?

Para investigar esse mecanismo, a equipe transformou células-tronco humanas em células musculares cardíacas. Em seguida, comparou células com duas cópias normais do TBX5 - com apenas uma cópia funcional e sem o gene.

Com técnicas de mapeamento tridimensional do DNA e modelos computacionais capazes de analisar milhões de dados obtidos em milhares de células individuais, os pesquisadores observaram que a redução dos níveis de TBX5 provoca um colapso progressivo da arquitetura do genoma.

As alterações atingiram diferentes níveis dessa organização, incluindo compartimentos, domínios e alças de cromatina, estruturas responsáveis por aproximar genes de seus elementos reguladores. Quanto menor a quantidade da proteína, maior foi a desorganização observada.

Os resultados também mostraram que reduzir os níveis de TBX5 pela metade já é suficiente para comprometer o dobramento adequado do DNA e contribuir diretamente para o surgimento de defeitos cardíacos.

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TBX5 funciona como um 'GPS' da organização do genoma

O estudo revelou que o TBX5 atua como uma espécie de guia para a coesina, complexo proteico responsável pela formação das alças de cromatina. Essas alças aproximam regiões distantes do DNA e permitem que genes essenciais ao desenvolvimento cardíaco sejam ativados corretamente.

Quando há pouca proteína TBX5, a coesina deixa de ser direcionada aos locais adequados. Como consequência, o DNA passa a se dobrar de forma incorreta, comprometendo a ativação de genes fundamentais para a formação do coração.

Segundo os autores, essa alteração estrutural pode ser suficiente para desencadear defeitos cardíacos mesmo quando apenas uma das duas cópias do gene está alterada.

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Mesmo gene pode provocar defeitos diferentes

Outro resultado chamou a atenção da equipe: nem todas as células responderam da mesma forma à redução do TBX5.

Os pesquisadores observaram diferenças entre células atriais e ventriculares, além de variações entre células do mesmo tipo.

Essa diversidade de respostas pode ajudar a explicar por que pessoas com a mesma mutação genética desenvolvem cardiopatias congênitas distintas ou apresentam graus diferentes de gravidade.

Descoberta pode mudar a compreensão de outras doenças congênitas

Os autores acreditam que esse mecanismo não seja exclusivo do TBX5 nem das doenças cardíacas. Segundo a equipe, outras proteínas associadas a malformações congênitas também podem desempenhar papel semelhante na organização tridimensional do DNA.

Se essa hipótese for confirmada, parte das doenças genéticas poderá ser explicada não apenas por alterações na sequência do DNA, mas também por mudanças na forma como o genoma se organiza fisicamente dentro das células.

Os próximos estudos buscarão identificar em que momento do desenvolvimento embrionário o TBX5 passa a moldar essa arquitetura e se outros genes ligados a defeitos congênitos atuam por mecanismos semelhantes.