A ciência acaba de identificar por que Ozempic, Wegovy e outras canetas emagrecedoras não funcionam para todos os pacientes. Uma variação genética pode reduzir de forma relevante a resposta do organismo a esses medicamentos, limitando seus efeitos no controle da glicose.

A pesquisa, publicada Genome Medicine, identificou um mecanismo chamado “resistência ao GLP-1”, associado a mutações no gene PAM — responsável por ativar hormônios como o GLP-1, peça central no tratamento do diabetes tipo 2.

O estudo analisou duas variantes do gene, conhecidas como p.S539W e p.D563G, que reduzem a atividade da enzima PAM em até 52%. Esse impacto compromete diretamente a ação do GLP-1 no organismo.

Os dados mostram que pacientes com essas mutações apresentam níveis mais altos do hormônio no sangue, mas com menor efeito biológico. A sensibilidade ao GLP-1 é cerca de 18% menor, o que caracteriza um quadro de resistência: o hormônio está presente, mas o corpo não responde de forma adequada.

Os pesquisadores perceberam que, mesmo após as refeições, quando o GLP-1 deveria atuar para controlar a glicose, esses pacientes não apresentam a resposta metabólica esperada. O organismo recebe o sinal, mas não consegue convertê-lo em aumento eficiente da insulina ou em controle do açúcar no sangue.

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A falha ocorre em etapas posteriores à ativação do receptor do hormônio, com prejuízo na resposta celular e efeitos reduzidos em funções como o esvaziamento gástrico — um dos mecanismos ligados tanto ao controle glicêmico quanto à perda de peso.

"Há toda uma classe de medicamentos que são sensibilizadores de insulina, então talvez possamos desenvolver medicamentos que permitam que as pessoas sejam sensibilizadas aos GLP-1 ou encontrar formulações de GLP-1, como as versões de ação mais prolongada, que evitam a resistência ao GLP-1", afirma Anna Gloyn, uma das pesquisadoras seniors do estudo.

Efeito reduzido aparece nos resultados clínicos

A diferença na resposta ao tratamento aparece de forma clara nos ensaios clínicos analisados pelos pesquisadores. Em pacientes sem a mutação, a redução média da glicose foi de -1,24%, enquanto entre os portadores das variantes caiu para -0,69%.

Na prática, isso representa uma perda de cerca de 44% na eficácia dos medicamentos da classe do Ozempic. A proporção de pacientes que atingiram a meta de controle glicêmico também foi menor entre os portadores das mutações, reforçando o impacto clínico da resistência ao GLP-1.

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Os resultados indicam que a resposta a medicamentos como Wegovy não depende apenas da dose ou do protocolo clínico, mas também do perfil genético do paciente.

Segundo os autores, o gene PAM pode se tornar um marcador relevante para antecipar quem terá menor resposta ao tratamento. A identificação prévia dessas variantes pode permitir ajustes na estratégia terapêutica e reduzir o tempo até encontrar um medicamento mais eficaz.