Nova evidência pode influenciar escolha de vacina da dengue

Um estudo brasileiro divulgado na revista Virology mostrou que a imunidade celular – mediada por linfócitos do tipo T – é tão ou mais importante para o controle da infecção pelo vírus da dengue do que a imunidade mediada por anticorpos.

Segundo os autores, essa nova evidência pode ter impacto no processo de escolha da vacina mais adequada para as políticas públicas de imunização.

Conforme explicou o pesquisador Luís Carlos de Souza Ferreira, responsável pelo Laboratório de Desenvolvimento de Vacinas no Departamento de Microbiologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB- USP ), qualquer tipo de infecção viral estimula em humanos dois tipos de resposta imunológica: a produção de anticorpos específicos para reconhecer estruturas existentes na superfície do vírus e a ativação de linfócitos T citotóxicos (CD4 e, principalmente, CD8), que reconhecem e destroem as células do próprio organismo infectadas pelo patógeno.

A vacina contra a dengue do laboratório Sanofi Pasteur, já disponível, foi elaborada com o vírus da febre amarela modificado.

Ela é capaz de induzir a produção de anticorpos contra o vírus da dengue, mas a imunidade celular gerada é contra o vírus vacinal da febre amarela.

“A vacina da Sanofi usa o que chamamos de vírus quimérico. Foram colocadas em seu envoltório estruturas do vírus da dengue, mas, no interior, é o vírus da febre amarela que está lá. A questão é que os linfócitos citotóxicos reconhecem preferencialmente proteínas expressas pelo vírus apenas durante a sua multiplicação dentro da célula infectada, mas que não estão presentes na partícula viral”, explicou Ferreira.

Já a vacina do Instituto Butantan, que aguarda o aval da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para entrar na terceira fase de ensaios clínicos, foi desenvolvida com o vírus da dengue atenuado. Induz, portanto, os dois tipos de resposta imunológica contra a dengue. (Leia mais aqui ).

“O Brasil vive hoje um impasse entre adotar a vacina do laboratório Sanofi Pasteur ou aguardar a conclusão dos ensaios clínicos do imunizante em desenvolvimento no Instituto Butantan. Mas somente a vacina brasileira, desenvolvida em parceria com o Institutos de Saúde dos Estados Unidos, é capaz de induzir a imunidade celular contra a dengue, que mostramos ser fundamental”, afirmou Ferreira.

Metodologia

Os experimentos descritos no artigo da revista Virology foram feitos em um modelo animal durante o pós-doutoradode Jaime Henrique Amorim, com apoio da FAPESP e em parceria com o Instituto de Medicina Tropical da USP.

Inicialmente, os pesquisadores inocularam em camundongos, por via intracraniana, uma cepa do sorotipo 2 do vírus da dengue (DENV2) conhecida como ACS46, capaz de induzir respostas imunológicas sem deixar os animais doentes.

Após esse procedimento de “imunização”, o mesmo grupo de roedores foi desafiado com um isolado mais agressivo do DENV2, conhecida como JHA1, que mesmo em pequenas quantidades é capaz de matar os animais.

No entanto, todos os camundongos sobreviveram graças à proteção conferida pela exposição prévia ao vírus.

“Esse método de inoculação intracraniana é bastante usado por laboratórios de todo o mundo em testes de propagação viral”, contou Ferreira.

O passo seguinte foi isolar os anticorpos gerados nos animais expostos à cepa não letal do vírus e transferi-los para outro grupo de roedores que nunca haviam tido contato com o DENV2.

“Fizemos esse procedimento até que o nível de anticorpos no sangue dos animais não expostos ao vírus estivesse equivalente ao do grupo exposto à cepa ACS46. Em seguida, fizemos o desafio com o isolado agressivo do DENV2 e todos os animais morreram”, contou Ferreira.

Em um segundo experimento, os pesquisadores destruíram os linfócitos T CD4+ e T CD8+ gerados no grupo de camundongos previamente exposto ao vírus não letal – usando para isso anticorpos específicos contra essas células de defesa.

Os animais foram então desafiados com a cepa agressiva do DENV2 e praticamente todos eles morreram.

“Esse resultado nos levou a concluir que, pelo menos nesse modelo experimental, a resposta mediada por linfócitos T é tão ou mais importante do que a resposta imune mediada por anticorpos. Isso sugere que a vacina do Instituto Butantan seria mais adequada para proteger a população”, afirmou Ferreira.

Prevista para durar cerca de um ano, a terceira etapa de ensaios clínicos da vacina contra a dengue do Instituto Butantan envolverá 17 mil voluntários, distribuídos em três grupos etários: crianças de 2 a 6 anos, crianças e adolescentes de 7 a 17 anos e adultos de 18 a 59 anos.

O objetivo é comprovar a eficácia do imunizante em proteger contra os quatro subtipos do vírus. O projeto teve apoio da FAPESP em sua fase inicial.

O artigo Antibodies are not required to a protective immune response against dengue virus elicited in a mouse encephalitis model (doi: 10.1016/j.virol.2015.10.006), pode ser lido aqui.

Um estudo brasileiro divulgado na revista Virology mostrou que a imunidade celular – mediada por linfócitos do tipo T – é tão ou mais importante para o controle da infecção pelo vírus da dengue do que a imunidade mediada por anticorpos.

Segundo os autores, essa nova evidência pode ter impacto no processo de escolha da vacina mais adequada para as políticas públicas de imunização.

Conforme explicou o pesquisador Luís Carlos de Souza Ferreira, responsável pelo Laboratório de Desenvolvimento de Vacinas no Departamento de Microbiologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB- USP ), qualquer tipo de infecção viral estimula em humanos dois tipos de resposta imunológica: a produção de anticorpos específicos para reconhecer estruturas existentes na superfície do vírus e a ativação de linfócitos T citotóxicos (CD4 e, principalmente, CD8), que reconhecem e destroem as células do próprio organismo infectadas pelo patógeno.

A vacina contra a dengue do laboratório Sanofi Pasteur, já disponível, foi elaborada com o vírus da febre amarela modificado.

Ela é capaz de induzir a produção de anticorpos contra o vírus da dengue, mas a imunidade celular gerada é contra o vírus vacinal da febre amarela.

“A vacina da Sanofi usa o que chamamos de vírus quimérico. Foram colocadas em seu envoltório estruturas do vírus da dengue, mas, no interior, é o vírus da febre amarela que está lá. A questão é que os linfócitos citotóxicos reconhecem preferencialmente proteínas expressas pelo vírus apenas durante a sua multiplicação dentro da célula infectada, mas que não estão presentes na partícula viral”, explicou Ferreira.

Já a vacina do Instituto Butantan, que aguarda o aval da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para entrar na terceira fase de ensaios clínicos, foi desenvolvida com o vírus da dengue atenuado. Induz, portanto, os dois tipos de resposta imunológica contra a dengue. (Leia mais aqui ).

“O Brasil vive hoje um impasse entre adotar a vacina do laboratório Sanofi Pasteur ou aguardar a conclusão dos ensaios clínicos do imunizante em desenvolvimento no Instituto Butantan. Mas somente a vacina brasileira, desenvolvida em parceria com o Institutos de Saúde dos Estados Unidos, é capaz de induzir a imunidade celular contra a dengue, que mostramos ser fundamental”, afirmou Ferreira.

Metodologia

Os experimentos descritos no artigo da revista Virology foram feitos em um modelo animal durante o pós-doutoradode Jaime Henrique Amorim, com apoio da FAPESP e em parceria com o Instituto de Medicina Tropical da USP.

Inicialmente, os pesquisadores inocularam em camundongos, por via intracraniana, uma cepa do sorotipo 2 do vírus da dengue (DENV2) conhecida como ACS46, capaz de induzir respostas imunológicas sem deixar os animais doentes.

Após esse procedimento de “imunização”, o mesmo grupo de roedores foi desafiado com um isolado mais agressivo do DENV2, conhecida como JHA1, que mesmo em pequenas quantidades é capaz de matar os animais.

No entanto, todos os camundongos sobreviveram graças à proteção conferida pela exposição prévia ao vírus.

“Esse método de inoculação intracraniana é bastante usado por laboratórios de todo o mundo em testes de propagação viral”, contou Ferreira.

O passo seguinte foi isolar os anticorpos gerados nos animais expostos à cepa não letal do vírus e transferi-los para outro grupo de roedores que nunca haviam tido contato com o DENV2.

“Fizemos esse procedimento até que o nível de anticorpos no sangue dos animais não expostos ao vírus estivesse equivalente ao do grupo exposto à cepa ACS46. Em seguida, fizemos o desafio com o isolado agressivo do DENV2 e todos os animais morreram”, contou Ferreira.

Em um segundo experimento, os pesquisadores destruíram os linfócitos T CD4+ e T CD8+ gerados no grupo de camundongos previamente exposto ao vírus não letal – usando para isso anticorpos específicos contra essas células de defesa.

Os animais foram então desafiados com a cepa agressiva do DENV2 e praticamente todos eles morreram.

“Esse resultado nos levou a concluir que, pelo menos nesse modelo experimental, a resposta mediada por linfócitos T é tão ou mais importante do que a resposta imune mediada por anticorpos. Isso sugere que a vacina do Instituto Butantan seria mais adequada para proteger a população”, afirmou Ferreira.

Prevista para durar cerca de um ano, a terceira etapa de ensaios clínicos da vacina contra a dengue do Instituto Butantan envolverá 17 mil voluntários, distribuídos em três grupos etários: crianças de 2 a 6 anos, crianças e adolescentes de 7 a 17 anos e adultos de 18 a 59 anos.

O objetivo é comprovar a eficácia do imunizante em proteger contra os quatro subtipos do vírus. O projeto teve apoio da FAPESP em sua fase inicial.

O artigo Antibodies are not required to a protective immune response against dengue virus elicited in a mouse encephalitis model (doi: 10.1016/j.virol.2015.10.006), pode ser lido aqui.